【听课笔记】丨（罕见靶点）NRG1融合NSCLC患者：TKI vs mAb？

NRG1融合，概率有多大？

0.2%！

罕见不罕见？

罕见！

是罕见靶点吗？

是！那怎么定义罕见靶点？

肿瘤精准用药基因检测做多了，大家都习惯称一些突变频率比较低的基因为罕见靶点。但是，真正的『罕见靶点』却没有这么简单，其定义也没有一个官方的标准。

在罗氏肺癌创新高峰论坛分会场（SMALL GENE BIG FUTURE），几位专家也对罕见靶点发表了不同的观点及意见。小编对专家意见进行了综合整理，认为符合以下几个特征，才能算罕见靶点：

1. 很罕见：少；

2. 频率低：5%以下（或比ALK频率低）；

3. 功能上必须是驱动基因；

4. 必须有药可用的。

NRG1虽然是罕见融合靶点，但它已经有上市的药物（阿法替尼等）可以尝试使用，也有正在研发的药物（GSK2849330等）可以尝试使用，所以 NRG1 应该与 NTRK 一样受到肿瘤学界的重视。对于NRG1基因融合，你还有哪些不知道的？比如：NRG1基因融合为什么会导致癌症的发生？致癌的原理是什么？针对致癌原理是否有合适的药物可供选择？是选择TKI 还是 mAb？在所有癌症中的融合发生率是多少？在每个癌症中的融合发生率是多少？在NSCLC患者不同组织类型中的发生率分别是多少？其不同伴侣基因在NSCLC患者中的发生率分别是多少？在其他实体瘤中的常见伴侣基因是哪些？伴侣的结构是不是都是类似的？跨膜蛋白 or 非跨膜蛋白？检测的方法有哪些？未来选择 TKI？mAb？还是ADC？还有哪些值得期待的药物？....

今天将与大家分享的听会笔记是：2019年8月31日，罗氏肺癌创新高峰论坛上，来自加州大学赵家综合癌症中心临床肿瘤系 Sai-Hong Ignatius Ou 教授带来的“NRG1+NSCLC：TKI vs Monoclonal antibody？”的演讲内容。

① 人类受体酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinase, RTK）共有58种，分为20个亚科，比如 ERBB，FGFR，ROS，LTK家族等。异常的激酶活动会触发不适当的信号传导以及不可控的细胞生长，从而引发多种疾病，尤其是癌症。

② NRG1基因编码神经调节蛋白 1（NeuReGulin 1，NRG1），是一种能够结合 HER3 和 HER4 并激活 ErbB 信号通路的神经调节生长因子。

NRG1是表皮生长因子（EGF）配体家族的一员，NRG1基因框内融合可激活并保留NRG1蛋白的EFG样结构域，它可与 ERBB3 结合。ERBB3本身缺乏激酶域，但是它可以与ERBB2结合形成异二聚体，进而激活下游信号通路（MAPK和PI3K通路），导致细胞增殖或分化，并最终导致癌症的发生。

通过选择性启动子的使用和剪接，NRG1基因产生了一种不同亚型的特殊变体。这些亚型以组织特异性的方式表达，在结构上有显著差异，分为 I型、II型、III型、IV型、V型和VI型。

③ 知道 NRG1 融合致癌的原理，可发现抑制 NRG1 融合的潜在方法了，主要有两大类：

一类是针对 EGFR/HER2 的小分子TKIs（Tyrosine Kinase Inhibitors，酪氨酸激酶抑制剂）：比如阿法替尼，拉帕替尼，来那替尼，Tarloxitinib 等。

一类是针对 HER2 或 HER3的大分子 mAb（monoclonal Antibody，单抗隆抗体）/ADCs：比如针对 HER2的曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，TDM1等；针对HER3的 Patritumab，Seribantumab，Lumretuzumab，Elgemtumab，GSK2849330，KTN3379，AV-203等。

④ 美国乔治城大学伦巴狄综合癌症中心对 21,858例 肿瘤样本进行分析，发现41例（0.2%）存在NRG1基因融合。并确定了NRG1的多个融合伙伴。

在不同癌症中 NRG1融合 的发生率：胆囊癌（0.5%），胰腺癌（0.5%），肾细胞癌（0.5%），卵巢癌（0.4%），非小细胞肺癌（0.3%），乳腺癌（0.2%），肉瘤（0.2%），其他（0.1%），膀胱癌（0.1%）和结肠直肠癌（0.1%）。

在少数肺浸润性粘液腺癌（IMA，n=162例）中出现 NRG1融合 的频率高达 6.79%！

NRG1融合在NSCLC患者中的组织学分布情况：浸润性粘液肺腺癌（61%）> 组织学不明肺腺癌（29%）> 肺鳞状细胞癌（6%）> 乳头状肺腺癌（2%）> 腺泡状肺腺癌（1%）> 其他（1%）。

NRG1融合的伴侣基因在NSCLC患者中的发生比例：CD74（47%）> SLC3A2（16%）> 未知（13%）> SDC4（7%）>。。。

⑤ 目前，在 NSCLC 中发现与 NRG1 融合的配体有多种：下图列出了2014~2019年已报道的与NRG1融合的配体情况，比如 CD74，SLC3A2，SDC4 等。与NRG1融合配体结构并不完全相同，有的是跨膜蛋白（CD74等），有的是非跨膜蛋白（RBPMS等）。

在其他实体瘤中的NRG1融合配体情况见下图，比如乳腺癌，膀胱癌，胆管癌，结直肠腺瘤，头颈肿瘤，卵巢腺癌，胰腺癌，前列腺癌，肾细胞癌，肉瘤，鼻腔息肉畸胎癌肉瘤，子宫癌等。

⑥ 对于 NRG1融合阳性 的患者，可以使用 p-HER3 IHC方法 作为潜在筛查策略（ERBB3常常会高表达），灵敏度可达100%，特异性可达 97.5%！

Foundation Medicine 的NGS方法基因检测是可以检测NRG1融合的。⑦  NRG1融合阳性肺癌：来自全球多中心注册研究的临床病理特点和治疗结果。
抑制HER2/HER3的NRG1融合病例报告有很多，比如阿法替尼、GSK2849330、Lumretuzumab+厄洛替尼等，持续缓解时间都非常好。

⑧ 通过低氧实现肿瘤选择性：利用低氧肿瘤细胞易于引发生物还原性反应的条件，前体药物在肿瘤低氧区经过生物还原反应后释放出扩散性细胞毒剂，细胞毒剂比前体化合物有更高的毒性且足够稳定，并且可以从低氧区扩散到有氧区，这样可以达到对实体瘤主要区域的有效杀伤。 

研究发现 Tarloxitinib 经过低氧产生的活性代谢物 Tarloxitinib-E 在 DOC4-NRG1 融合乳腺癌细胞系中具有较强的体外活性（IC50=0.3，所有药物中最低）。Tarloxitinib 对 CLU-NRG1 融合型卵巢癌PDX（人源肿瘤异种移植）具有较强的体内抗肿瘤活性。

⑨ U3-1402：一种HER3靶向抗体偶联物药物，可靶向抑制EGFR突变型NSCLC中的HER3表达。抗HER3抗体+拓扑异构酶I抑制剂。

⑩ MCLA-128：NRG1驱动的肿瘤生长的有效抑制剂。可停靠在HER2上，阻断NRG1蛋白与HER3的结合；即使在NRG1高蛋白水平下也能阻断HER2/HER3二聚化；可特异性针对HER2/HER3二聚化，不阻断HER2/EGFR的二聚化；可增强ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用）-高效募集免疫杀伤细胞，所以效果可能更好。

目前进行中的 MCLA-128 II期研究：25个NRG1+ NSCLC，25个 NRG1+ 胰腺癌，40个 NRG1+其他实体肿瘤。

⑪ Margetuximab：Fc段最优化抗体，可增强ADCC-高效募集免疫杀伤细胞，增强固有免疫活性，对比曲妥珠单抗效果更好。

⑫ 对于NRG1融合患者，是TKI？是mAb？还是ADC呢？
TKI 面临的问题：针对的是 EGFR/HER2 靶点呢？还是 pan-HER 更好呢？可以较为容易的被蛋白质过表达所克服；驱动基因是野生型RTK，因此难以抑制；

mAb 面临的问题：是要阻断NRG1（HER3抗体）与HER3（NRG1抗体）结合？是要阻断 HER2/HER3 的二聚化？是要ADCC作用？是要受体内吞作用？是要Fc工程抗体受体？

总 结：

✦ 在所有实体肿瘤中，NRG1融合是相对少见的驱动基因突变；

✦ NRG1融合是一种新型激活机制，可使其正常配体与其先天受体紧密结合；

✦ 目前已发现多个NRG1融合配偶体：最常见的是 CD74、SDC4、SLC3A2-均为跨膜蛋白；

✦ 最佳抑制策略：

—TKI vs 单克隆抗体（mAb）

—TKI：可以较为容易的被蛋白质过表达所克服；驱动基因是野生型RTK，因此难以抑制；

— mAb：配体（NRG1）的中和性 mAb；阻断HER3受体与配体结合（仅HER3，HER2/HER3）；阻断异二聚化（HER2，HER2/HER3）；ADCC，受体内吞作用，Fc工程抗体受体。

参考资料：

1. Sai-Hong Ignatius Ou .,NRG1+NSCLC：TKI vs Monoclonal antibody？，PPT，罗氏肺癌创新高峰论坛,20190831.

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